CCR5拮抗劑TD-0680可以抵御R5亞型HIV-1
由于R5亞型HIV-1在感染早期占支配地位，CCR5的拮抗劑可以作為一個有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒以及預防病毒感染的試劑。maraviroc是一種潛在的、特異性的、非競爭性的CCRS受體拮抗劑，可以抑制HIVgp120與輔助受體的結(jié)合。2007年8月6日，Maraviroc（商品名Selzentry）被批準用于和其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合應用治療CCR5-tropic HIV1型成年病人（FDA批準了Pfizer的抗HIV新藥）。但是，HIV-1逐漸出現(xiàn)了抗Maraviroc的現(xiàn)象，對CCR5拮抗劑的發(fā)現(xiàn)提出了極大的挑戰(zhàn)。近日，香港大學的Zhiwei Chen及其同事研究發(fā)現(xiàn)了一個CCR5拮抗劑TD-0680的一個新奇的機制，它可以抵抗HIV-1的入侵，細胞介導的感染及耐藥突變種。相關論文發(fā)表在3月23的美國《生化周刊》（Journal of Biological Chemistry）上。
本次實驗研究了一個新奇的小分子CCR5拮抗劑TD-0680的特異性、效能以及潛在的作用機理。TD-0232是TD-0680的前體，當與TD-0232比較時，TD-0680在抵御R5亞型HIV-1及SIV病毒時表現(xiàn)出了強大的效能。在次納摩爾（subnanomolar）的范圍（0.09-2.29 nM），TAK-779具有EC50值（EC50即半zui大效應濃度，是指能引起50%zui大效應的濃度，它是藥物安全性指標）。研究發(fā)現(xiàn)，TD-0680對阻遏包膜介導的細胞融合，細胞介導的病毒運輸及TAK-779/Maraviroc抗性HIV-1變種也有強大的抵御作用。有趣的是，盡管TD-0232和TD-0680結(jié)合在相似的CCR5跨膜口袋，它們的功能*不同。位點特異性突變、合并用藥及抗體阻斷化驗鑒定發(fā)現(xiàn)：除了結(jié)合在跨膜口袋，TD-0680特異性的三維結(jié)構(gòu)可以與CCR5的ECL2區(qū)結(jié)合，因此阻斷了病毒與其輔助受體有效的相互作用。TD-0680抵御CD4依賴好熱CD4不依賴的SIV菌株及CCR5模型的分子對接分析實驗表明，TD-0680同樣具有相同的效能。
因此，TD-0680可以發(fā)展為一個臨床抗HIV-1劑,或者是作為一個局部殺菌劑來預防R5亞型HIV-1的性傳播途經(jīng)。
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